胡适是国民政府派赴美国的特命全权大使，宋子文是蒋介石派赴美国的特命全权代表。在这种人事安排下，两者之间不产生摩擦是完全不可能的。更何况胡适一向对孔祥熙、宋子文等皇亲国戚不满，而对宋子文的印象尤差。
宋子文对胡适更没有好感。
1939年10月，报纸传说蒋介石兼任行政院长将改组各部，宋子文将取代孔祥熙出任财政部长或贸易部长，宋子良将取代陈光甫出任贸易委员会主任。胡适听到传闻深感疑虑，于11月7日给国防最高委员会副秘书长陈布雷发一密电，请转呈蒋介石:“鄙意对行政各部改组消息，颇有顾虑:一虑子文个性太强，恐难与光甫合作。二虑报纸所传贸易委员会改由宋子良代光甫之说如属实，则光甫所办事业，恐不能如向来之顺利。三子文今年夏间，曾向美财部重提棉麦借款，美财部疑为有意另起炉灶，印象颇不佳。以上各种情形，国内恐无人为介公详说，故弟不敢避嫌疑，乞吾兄密陈，供介公考虑。”
后来，宋子文出任财政部长并没有成为事实，但这并不意味着蒋介石采纳了胡适的意见。但这件事不可能不传到宋子文的耳中，宋自然要把账记在胡适身上。
宋子文赴美之后的情况，胡适1942年5月17日在给翁文灏、王世杰的信中表述得相当直白:“某公宋子文——作者注在此，似无诤臣气度，只能奉承意旨，不敢驳回一字。我则半年来绝不参与机要，从不看出一个电报，从不听见一句大计，故无可进言，所以我不能不希望两兄了。去年12月8日我从国会回家，即决定辞职了。但不久即有复初之事，我若求去，人必以为我‘不合作’，对内对外均须费解释。故我忍耐至今。我很想寻一个相当机会，决心求去。我在此毫无用处，若不走，真成‘恋栈’了。”这说明，胡适和宋子文的关系，已经势同水火冰炭，毫无调和余地。
但是，宋子文到美国之后，借助胡适在美国打下的良好基础，和有利于反法西斯的大好形势，接连与美国签订《钨砂借款》、《金属借款》、《中美平准基金协定》三个协定，一连争取到三笔贷款。以上三笔美援的取得，宋自要归功于他本人，这便反衬出胡适外交工作的低效，也因之增添了蒋介石对胡适的不满。
宋子文来美国后，便大力竭力挤压胡适。1940年10月，宋子文致电蒋介石，很有针对性地说：“欲得美国切实援助，非空文宣传及演说所得奏效，务面向各政要及各界不断活动。”“际此紧要关头，亟需具有外交长才者使美。”他甚至公开提出撤换胡适，推荐施肇基接任驻美大使。
蒋介石统筹思虑，基本采纳宋子文的意见，但是，因顾及美国的反应，故迟迟未能成命。可是，宋子文却穷追不舍，连连去电，催促公布免去胡适大使职的消息。1941年7月12日，宋子文又参胡适一本，说胡适在工作上不予配合，“长此以往，不但文不能尽职，有负委任，适之亦属难堪。唯有恳请毅然处置，迅予发表”。
宋子文当了外交部长后，人仍在美国，几乎包揽所有的外交事务，而将胡适基本上边缘化。
一向能容忍的胡适，也愤愤不平地称宋子文为“太上大使”了。
1942年5月19日，胡适在日记中记道：“自从宋子文做了部长以来，去年十二月以来他从不曾给我看一个国内来的电报。他曾命令本馆，凡馆中和外部，和政府，往来电报，每日抄送一份给他。但他从不送一份电报给我看。有时蒋先生来电给我和他两人的，他也不送给我看，就单独答复了他手下的施植之对人说的。
“昨日我复雪艇一长电，特别抄了送给子文看，并且亲笔写信告诉他，意在问他如何答复，他今天回我这封短信说，“I
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